Результаты работы опубликованы в международном журнале Aggregate.

Высокоупорядоченные белковые агрегаты — амилоидные фибриллы — являются маркером таких серьезных заболеваний, как болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона и др. Связь между накоплением амилоидов и развитием патологий человека была установлена еще в середине XIX века, однако эти болезни до сих пор не излечимы, что делает поиск эффективных терапевтических стратегий одной из приоритетных задач современной медицины.

«Несмотря на десятилетия интенсивных научных исследований амилоидов, эффективной антиамилоидной терапии, лишенной серьезных побочных эффектов, до сих пор не разработано. Это противоречие мы назвали «амилоидным парадоксом», — рассказывает Максим Сулацкий, научный сотрудник лаборатории морфологии клетки ИНЦ РАН.

Для разрешения этого парадокса сотрудники ИНЦ РАН систематизировали и проанализировали накопленные научные знания о биологических и физико-химических свойствах амилоидов – в целом более 300 научных статей. Исследователи показали, что патогенность амилоидов выходит далеко за рамки их прямого цитотоксического действия на плазматическую мембрану клетки: она включает нарушение работы различных органелл (что приводит к сбоям в молекулярном транспорте, синтезе и фолдинге белков, функционировании сигнальных каскадов, липидном обмене, клеточном дыхании и других процессах), а также запуск окислительного стресса, иммунного ответа и хронического воспаления.

«Такое многообразие мишеней и процессов, на которые воздействуют амилоиды, усложняет устранение повреждений, вызванных этими агрегатами, а также полное восстановление функций клетки», — поясняет Максим Сулацкий.

Ученые отметили, что борьбу с амилоидами также существенно усложняет их уникальное свойство: чрезвычайно высокая устойчивость к полной деградации (к их деполимеризации до мономерных непатогенных субъединиц). В связи с этим особое внимание авторы уделили проблемам, возникающим при попытках разрушения амилоидов. Оказалось, что их неполная деградация часто приводит к преобразованию фибрилл в разупорядоченные агрегаты или фрагменты с более высокой цитотоксичностью. Поскольку небольшие фибриллярные фрагменты обладают способностью инициировать повторное образование амилоидов, они действуют как «заразные» семена, быстро распространяющиеся по органам и тканям, ускоряющие амилоидогенез и усугубляющие клиническое течение заболевания.

Кроме того, ученые обратили внимание на скрытые угрозы амилоидов: их способность к трансформации при изменении окружающих условий или «захвату» функциональных молекул организма (различных белков, липидов, нуклеиновых кислот, ионов металлов и многих других). Это приводит не только к изоляции и модификации таких молекул, но и к усилению собственной патогенности амилоидов, что нарушает критически важные клеточные процессы.

«Проведенный анализ объясняет, почему монотерапия, направленная на один патологический аспект амилоидов, является неэффективной или даже опасной. Борьба с этими белковыми агрегатами должна фокусироваться не только на попытках их разрушения, но и учитывать весь спектр последствий таких воздействий. Эффективная и безопасная антиамилоидная терапия не должна допускать образование фрагментов амилоидов c повышенной цитотоксичностью, реполимеризацию фибрилл и их распространение. Кроме того, необходимо обратить внимание на предотвращение инактивации амилоидами ключевых биомолекул организма», — отмечает Анна Сулацкая, ведущий научный сотрудник лаборатории структурной динамики, стабильности и фолдинга белков ИНЦ РАН.

Исследования выполнены при поддержке Российского Научного Фонда (грант № 23-74-10092).

Комментариев пока нет.